Af Gregers Wegener, Overlæge, ph.d.

Gennem de seneste 50 år har den farmakologiske behandling af psykiatriske lidelser gennemgået en ganske betydelig udvikling. Med stoffer som lithium, tricykliske antidepressiva og SSRI-præparater er tilværelsen blevet betydelig bedre for mange patienter og pårørende.
Selv om de moderne behandlinger er forholdsvis effektive og uden alvorlige bivirkninger, så er tiden, indtil de kliniske virkninger indsætter, lang.
Herudover er der stadigvæk en anseelig gruppe af behandlingsresistente patienter. Derfor anvendes der i øjeblikket betydelige forskningsressourcer på
at finde flere og mere moderne angrebspunkter i den psykofarmakologiske behandling af de psykiatriske sygdomme. Denne oversigt vil kort resumere
et af de forskningsområder, der i øjeblikket har betydelig international interesse med spændende præ-kliniske resultater: Nitrogen-Oxid-transmitter-systemet.

Centralt i patofysiologien af de psykiatriske lidelser er forståelse af hjernens signalstoffer. Det er velkendt, at moderne psykofarmaka har umiddelbar farmakologisk påvirkning af flere af hjernens signalsystemer - herunder i særlig grad det serotonerge. Kendt er monoamin-hypotesen, opstillet som patofysiologisk model sidst i 1960’erne. Gennem mange år udgjorde denne hypotese en hjørnesten i forståelsen af manio-depressiv sygdom, men igennem de seneste årtier er der kommet fokus på kompleksiteten i hjernen. Der er opdaget nye transmittersystemer og fundet nye roller for hjernens celler. Eksempelvis ved man i dag, at neuroner kan nydannes, og at gliaceller samt andre støtteceller deltager aktivt i det cellulære miljø og har signalegenskaber.

Et af de mest betydningsfulde forskningsområder i dag udover serotonin omhandler virkningerne af glutamat og den efterfølgende signalkaskade. Glutamat er et klassisk transmitterstof og kemisk en exitatorisk aminosyre vidt udbredt i CNS. Formentlig er glutamat involveret i 70% af samtlige synapser. Signaltransmissionen er velkendt med frisætning af transmittersubstans i den synaptiske kløft og efterfølgende aktivering af receptorer (figur 1). Mange forskellige studier med anvendelse af konventionelle antidepressiva (både tricykliske og SSRI) har vist betydelig effekt på glutamat-systemet. I særlig grad påvirkes egenskaberne af Glutamats ionotrope N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor. Eksempelvis er det beskrevet, at langvarig antidepressiv terapi ændrer NMDA-receptorens følsomhed over for glutamat, hvilket derved varigt påvirker de subcellulære begivenheder.

En af de vigtigste begivenheder efter NMDA-receptor-stimulation er aktivering af Nitric Oxide Synthase (NOS) og dannelse af Nitrogen Oxid (NO). Der findes flere forskellige subtyper af NOS, oprindeligt benævnt efter den celletype, hvor enzymet første gang blev identificeret. Således menes endothelial NOS (eNOS) at være af betydning for patofysiologien ved kardiologiske og vaskulære sygdomme (tænk eksempelvis på effekten af den exogene NO-donor, nitroglycerin), mens neuronal NOS (nNOS) formentlig spiller en meget central rolle i psykiatrisk patofysiologi. De fysiske egenskaber for NO som signalstof er fundamentalt anderledes end de klassiske signalstoffer. NO dannes ud fra aminosyren Arginin og har i organismen en ganske kort halveringstid på få sekunder. NO har betydelig aktiverende effekt på dannelsen af cyklisk GMP, men også andre betydningsfulde mekanismer er beskrevet, eksempelvis nitrosyleringer af proteiner. På grund af den uladede molekylstruktur af NO er en af de mest bemærkelsesværdige egenskaber, at NO frit kan diffundere gennem forskellige cellemembraner til target. Man omtaler derfor NO som en ’volume transmitter’, dvs. aktivering af targets inden for en bestemt radius fra dannelsesstedet. Med disse kemiske egenskaber er NO i stand til at aktivere targets i flere omkringliggende celler (figur 2). Således omtales NO også som en ’retrograd transmitter’ og denne egenskab danner formentlig grundlag for NO’s modulering af hukommelse. Forskellene/lighederne mellem NO og de klassiske signalstoffer er opsummeret i tabel 1.

Tabel 1: Forskelle/ligheder mellem klassiske transmitter-stoffer og NO

Ændres NO-produktionen, er der betydelig effekt på psykiatriske parametre. Flere humane og dyreeksperimentelle studier har støttet hypotesen om, at hæmning af NO-produktionen virker antidepressivt. Herudover er det vist, at modulering af NO har relation til flere andre psykiske para-metre, f.eks. aggression, seksuel adfærd, fødeindtag, angst og psykotiske symptomer. Eksempelvis har både depressive og skizofrene patienter forandret NOS-mængde i hjernen, samt ændringer i den endogene NO-metabolisme. Flere studier har demonstreret en betydelig indflydelse af NO på omsætningen af de klassiske transmitterstoffer samt en mængde andre biokemiske og genetiske parametre af psykiatrisk relevans. Eksempelvis påvirkes hjernens morfologi samt flere trofiske faktorer (hvor en af de betydeligste er brain derived neurotrophic factor (BDNF)) af NO, og det er vist, at konventionel antidepressiv behandling med SSRI og lithium har indflydelse på omsætningen af NO, muligvis via NMDA-receptorkomplekset.

Identifikationen af NO-signalvejen som et potentielt angrebspunkt i psykofarmakologisk behandling åbner interessante muligheder for nye psykiatriske stoffer. Hvor de konventionelle SSRI- og TCA-præparater initielt virker extracellulært, vil terapi med NO-systemet som target være initielt intracellulært virkende. Man kan herved håbe delvis at afkorte den lange tid, der går, før der er klinisk respons. Den forskningsmæssige indsats er dog stadigvæk ganske væsentlig, og flere betydelige aspekter mangler afklaring.